Liệu Pháp Miễn Dịch Keytruda Tencetriq: hiệu quả không cao, đừng nên kỳ vọng quá mức

Tìm hiểu về tác dụng Pembrolizumab với tên thương mại KEYTRUDA hoặc Atezolizumab dưới tên thương mại là TECENTRIQ, hai tiêu biểu cho thuốc miễn dịch ung thư đang dùng phổ biến tại Việt Nam, hoạt động như một liệu pháp miễn dịch giúp chống lại một số bệnh ung thư.

Kết quả chưa cao – Tác dụng phụ nhiều –Không đáp ứng, tử vong nhanh hơn!

Hiện nay tại Việt Nam nổi lên phòng trào sử dụng Tencetriq, trước đó là Keytruda (với chỉ định rộng hơn) cho bệnh nhân với thông tin mơ hồ và đánh vào tâm lý “dùng miễn dịch” đang thịnh hành từ giải Nobel 2018. Trong khi bệnh nhân hiểu không hết và đặt quá nhiều kì vọng vào miễn dịch như một thuốc tiên, thực tế bệnh nhân không biết rằng mắc dù là bước đột phá y học nhưng liệu pháp miễn dịch thuốc hiện còn rất nhiều hạn chế. Đa số các thuốc có tỷ lệ đáp ứng tốt hơn hóa trị cho bệnh nhân nặng khó, nhưng sự khác biệt chưa phải là con số như mong muốn khi chỉ kéo dài thời gian sống cho bệnh nhân chỉ thêm vài tháng với khả năng dung nạp cao hơn một ít so hóa trị và lưu ý KHÔNG CHỮA KHỎI ĐƯỢC BỆNH. 

Để tham khảo, vì các thuốc miễn dịch có cơ chế PD1, PDL-1 giống nhau nên sẽ chọn ra đại diện tiêu biểu nhất để đi sâu. Bệnh nhân có thể tra cứu theo bệnh của bản thân để thấy được sự so sánh về hiệu quả của miễn dịch so với các liệu pháp truyền thống không như mong đợi, trên các bệnh có số liệu thống kê chi tiết: 

1. Ung thư phổi không tế bào nhỏ

2.Ung thư biểu mô tế bào gan

3. Ung thư đầu và cổ

4. Ung thư cổ tử cung

5. Ung thư dạ dày

6. U hắc bào ác tính (melanoma): chỉ định để điều trị các bệnh nhân người lớn bị melanoma tiến triển (không thể cắt bỏ hoặc di căn).

7. U lympho Hodgkin kinh điển (cHL)

8. Ung thư biểu mô đường tiết niệu (Urothelial Carcinoma)

9. Ung thư có tình trạng mất ổn định vi vệ tinh mức độ cao (Microsatellite Instability-High)

Vì vậy liệu pháp miễn dịch tuy mới nhưng chưa đủ, bệnh nhân muốn sống phải tìm cơ hội ở những cái mới hơn, tốt hơn. 

I. Hiệu quả và an toàn lâm sàng

1. UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ (NSCLC)
Điều trị bước 1 ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC)
- KEYNOTE-189: Thử nghiệm có đối chứng về liệu pháp phối hợp ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC), không phải tế bào vảy, chưa từng điều trị

 

 

KEYTRUDA+Hóa trị liệu có chứa pemetrexed+platin n=410

Gỉa dược+ Hóa trị liệu có chứa pemetrexed+platin n=260

Thời gian sống toàn bộ (OS)

Không đạt

11.3

Thời gian sống bệnh không phát triển (PFS)

8.8 tháng

4.9 tháng

Tỷ lệ đáp ứng toàn bộ (ORR) %

48%

19%

 

- KEYNOTE-407: Thử nghiệm có đối chứng về liệu pháp phối hợp ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC), loại tế bào vảy, chưa từng điều trị

 

 

KEYTRUDA

Gỉa dược

Thời gian sống toàn bộ (OS)

15.9

11.3

Thời gian sống bệnh không phát triển (PFS)

6.4 tháng

4.8 tháng

Tỷ lệ đáp ứng toàn bộ (ORR) %

58%

38%

 

- KEYNOTE-024: Thử nghiệm có đối chứng ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) chưa từng điều trị

 

 

Keytruda 200mg mỗi 3 tuần n=154

Hóa trị liệu

Thời gian sống toàn bộ (OS)

Chưa đạt tới (NA,NA)

Chưa đạt tới (9.4,NA)

Thời gian sống bệnh không phát triển (PFS)

10.3 tháng

6 tháng

Tỷ lệ đáp ứng toàn bộ (ORR) %

45%

28%

 

Ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) đã được điều trị trước đó
- KEYNOTE-010: Thử nghiệm có đối chứng ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) đã điều trị trước đây bằng hóa trị liệu

 

TPS>=1%

Keytruda 2mg/kg 3 tuần 

Docetaxel (thuốc hóa trị ) 3 tuần

Thời gian sống toàn bộ (OS)

10.4

8.5

Thời gian sống bệnh không phát triển (PFS)

3.9 tháng

4 tháng

Tỷ lệ đáp ứng toàn bộ (ORR) %

18%

9%

TPS>=50%

Keytruda 2mg/kg 3 tuần 

Docetaxel (thuốc hóa trị ) 3 tuần

Thời gian sống toàn bộ (OS)

14.9

8.2

Thời gian sống bệnh không phát triển (PFS)

5.2 tháng

4.1 tháng

Tỷ lệ đáp ứng toàn bộ (ORR) %

30%

8%

 

2. UNG THƯ BIỂU MÔ TẾ BÀO GAN
- KEYNOTE 224 Nghiên cứu nhãn mở ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan (HCC), đã điều trị trước đây bằng sorafenib là thuốc ức chế tyrosine kinase (TKI), chống tạo mạch

 

KEYNOTE 224

Thời gian sống toàn bộ (OS)

12.9

Thời gian sống bệnh không phát triển (PFS)

4.9 tháng

Tỷ lệ đáp ứng toàn bộ (ORR) %

17%

 

3. UNG THƯ ĐẦU VÀ CỔ
- KEYNOTE-012: Nghiên cứu nhãn mở ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào vảy đầu và cổ (HNSCC) đã điều trị trước đây bằng hóa trị liệu

 

KEYNOTE-012

Thời gian sống toàn bộ (OS)

8.9

Thời gian sống bệnh không phát triển (PFS)

2,4-27.7 tháng

Tỷ lệ đáp ứng toàn bộ (ORR) %

16% (khoảng tin cậy 95%) và 5% (đáp ứng hoàn toàn)

4. UNG THƯ CỔ TỬ CUNG
- KEYNOTE-158: Nghiên cứu nhãn mở ở bệnh nhân ung thư cổ tử cung đã điều trị trước đây bằng hóa trị liệu

 

KEYNOTE 158

Thời gian sống toàn bộ (OS)

6-12

Thời gian sống bệnh không phát triển (PFS)

2.1 tháng

Tỷ lệ đáp ứng toàn bộ (ORR) %

14.3%

 

5. UNG THƯ DẠ DÀY
- KEYNOTE-059: Nghiên cứu nhãn mở ở bệnh nhân ung thư dạ dày đã điều trị trước đây bằng hóa trị liệu

 

 

KEYNOTE-059

Thời gian sống toàn bộ (OS)

6

Thời gian sống bệnh không phát triển (PFS)

2.8-19.4 tháng

Tỷ lệ đáp ứng toàn bộ (ORR) %

13.3%(độ tin cậy 95%), 1.4% (đáp ứng hoàn toàn) và 11.9% (đáp ứng 1 phần)

 

6. UNG THƯ HẮC TỐ DA (MELANOMA) 

- KEYNOTE-006: Thử nghiệm có đối chứng ở bệnh nhân bị melanoma chưa từng điều trị bằng ipilimumab

Hiệu quả: 

 

Keytruda 10 mg/kg mỗi 3 tuần (n = 277)

Ipilimumab 3 mg/kg mỗi 3 tuần (n = 278)

Thời gian sống toàn bộ (OS) 

Chưa đạt (24;NA)

16 (14;22) tháng

Thời gian sống bệnh không phát triển (PFS)

4,1 tháng

2,8 tháng

Tỷ lệ đáp ứng toàn bộ (ORR) %

36%

13%

 

KEYNOTE-002: Thử nghiệm có đối chứng ở bệnh nhân bị melanoma đã điều trị trước đây bằng ipilimumab (Độ an toàn và hiệu quả của Keytruda đã được khảo sát trong nghiên cứu KEYNOTE-002)

 

 

Keytruda 2 mg/kg mỗi 3 tuần (n = 180)

Hóa trị liệu n=179

Thời gian sống toàn bộ (OS)

13.4

11

Thời gian sống bệnh không phát triển (PFS)

2.9 tháng

2.8 tháng 

Tỷ lệ đáp ứng toàn bộ (ORR) %

22%

5%

 

KEYNOTE-001: Nghiên cứu nhãn mở ở bệnh nhân bị melanoma chưa từng điều trị và đã điều trị trước đây bằng ipilimumab

 

 

Keytruda 2 mg/kg mỗi 3 tuần ở bệnh nhân đã điều trị trước đây bằng ipilimumab n=89

Keytruda 2 mg/kg mỗi 3 tuần ở bệnh nhân chưa điều trị trước đây bằng ipilimumab n=51

Thời gian sống toàn bộ (OS)

18.9

28

Thời gian sống bệnh không phát triển (PFS)

4.9 tháng 

4.7 tháng

Tỷ lệ đáp ứng toàn bộ (ORR) %

26%

35%

 

7. U LYMPHO HODGKIN 

- KEYNOTE-087KEYNOTE-013: Các nghiên cứu nhãn mở ở bệnh nhân bị u lympho Hodgkin kinh điển (cHL) tái phát hoặc kháng trị

 

 

KEYNOTE-087

KEYNOTE-013

Thời gian sống toàn bộ (OS)

6 -12

6-12

Thời gian sống bệnh không phát triển (PFS)

11.3 tháng

11.4 tháng

Tỷ lệ đáp ứng toàn bộ (ORR) %

69%

58%

 

8. UNG THƯ BIỂU MÔ ĐƯỜNG TIẾT NIỆU
- KEYNOTE-045: Thử nghiệm có đối chứng ở bệnh nhân ung thư biểu mô đường tiết niệu đã điều trị trước bằng hóa trị liệu có chứa platin

 

Keytruda  3 tuần

Hóa trị liệu

Thời gian sống toàn bộ (OS)

10.3

7.4

Thời gian sống bệnh không phát triển (PFS)

2.1 tháng

3.3 tháng

Tỷ lệ đáp ứng toàn bộ (ORR) %

21%

11%

 

- KEYNOTE-052: Thử nghiệm nhãn mở ở bệnh nhân ung thư biểu mô đường tiết niệu không đủ điều kiện để dùng hóa trị liệu có chứa cisplatin

 

 

KEYNOTE-052

Thời gian sống toàn bộ (OS)

11

Thời gian sống bệnh không phát triển (PFS)

6 tháng  (34%)

Tỷ lệ đáp ứng toàn bộ (ORR) %

29%

 

9. UNG THƯ MẤT ỔN ĐỊNH VI VỆ TINH MỨC ĐỘ CAO (MICROSATELLITE INSTABILITY-HIGH)
Các nghiên cứu nhãn mở KEYNOTE 164KEYNOTE 158 ở bệnh nhân ung thư mất ổn định vi vệ tinh mức độ cao (MSI-H), bao gồm khiếm khuyết trong sửa chữa bắt cặp sai (dMMR) đã điều trị trước đây

 

 

Keytruda

Thời gian sống toàn bộ (OS)

Không đạt được

Thời gian sống bệnh không phát triển (PFS)

4.2 tháng

Tỷ lệ đáp ứng toàn bộ (ORR) %

34%

 

II. Chỉ định/Công dụng: điều trị các loại ung thư

  • U hắc bào ác tính (melanoma): chỉ định để điều trị các bệnh nhân người lớn bị melanoma tiến triển (không thể cắt bỏ hoặc di căn).
  • Ung thư phổi không tế bào nhỏ
  • U lympho Hodgkin kinh điển (cHL)
  • Ung thư biểu mô đường tiết niệu (Urothelial Carcinoma)
  • Ung thư đầu và cổ
  • Ung thư dạ dày
  • Ung thư có tình trạng mất ổn định vi vệ tinh mức độ cao (Microsatellite Instability-High)
  • Ung thư cổ tử cung
  • Ung thư biểu mô tế bào gan

Riêng Đối với bệnh ung thư dạ dày , dạ dày thực quản giai đoạn tiến triển, Keytruda điều trị ngay từ đầu cho kết quả không thua kém gì so với hóa trị liệu trên những bệnh nhân có bộc lộ PD-L1 từ 1%-10%. Đối với nhóm PD-L1 ≥ 10%, kết quả cải thiện có ý nghĩa lâm sàng. Việc kết hợp Keytruda cùng với hóa trị liệu không cho thấy cải thiện thời gian sống thêm không bệnh tiến triển và thời gian sống thêm toàn bộ trong nhóm có PD-L1 = 1% - 10%’’.

Mặc dù, triển vọng về hiệu quả của phương pháp điều trị là rất lớn, tuy nhiên không phải bệnh nhân ung thư nào nào cũng có chỉ định điều trị phương thức này. Cùng một loại ung thư nhưng không phải bệnh cảnh nào cũng có chỉ định mà tuỳ thuộc chủ yếu vào giai đoạn và đặc điểm khối u. Thông thường thuốc được dùng cho giai đoạn di căn và mức độ biểu hiện của thụ thể PD-L1 trên khối u càng cao thì khả năng đạt đáp ứng với liệu pháp miễn dịch này càng cao. Đây không phải là phương thức chữa khỏi ung thư giai đoạn di căn mà chỉ tiêu diệt phần nào và ức chế, kìm hãm sự phát triển của tế bào ung thư qua đó giúp kéo dài thời gian sống và cải thiện chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân ung thư. 

Tỷ lệ Tỷ lệ đáp ứng toàn bộ (ORR ): đánh giá hiệu quả tác dụng của thuốc thử nghiệm đa số dưới 50%> Hiệu quả của Keytruda không thật sự cao, chỉ là cứu cánh, việc điều trị chỉ mang tính chất tạm thời. Nên xem liệu pháp miễn dịch thuốc như là phương pháp điều trị thay thế chứ không chữa khỏi bệnh. Thậm chí đa phần trường hợp tại Việt Nam, khi kinh nghiệm nghiên cứu không có, dùng thuốc theo phát đồ nước ngoài dẫn đến đa số bệnh nhân bị tiến triển bệnh nhanh hơn hoặc tử vong nhanh cả hơn tiên lượng thông thường không điều trị. Nên dẹp đi tâm lý còn nước còn tát, vì tát bừa kiểu thiếu hiểu biết chỉ đẩy bệnh nhân đến bờ vực sớm hơn; chẳng thà chọn chăm sóc giảm nhẹ êm ái nhân văn hơn.

Tại cơ sở chuyển giao công nghệ cho Việt Nam ở Nhật Bản, với hơn 10.000 lượt điều trị bằng phương pháp này cho thấy tỷ lệ đáp ứng và cải thiện là 55-60%, tức bệnh nhân ăn được, ngủ được, đi lại được, và không đau. Tỷ lệ khối u nhỏ đi hoặc biến mất chỉ là 3%. Hiện vẫn còn khoảng 40% đáp ứng chưa như mong muốn. (Trích số liệu 2018).

Với chi phí điều trị cao, các liệu pháp miễn dịch thuốc chỉ là lựa chọn cuối cùng chứ chưa phải là liệu pháp thần tiên như nhiều bác sĩ hoặc truyền thông tung hô, gieo vào đầu bệnh nhân nhiều hi vọng nhưng kết quả nhận được có thể nhìn vào thống kê: kéo dài thêm vài tháng, không thể chửa khỏi bệnh kèm tác dụng phụ kinh hoàng.

Liệu pháp miễn dịch như con dao hai lưỡi, nên đòi hỏi bác sĩ phải rất giỏi và vững kinh nghiệm lâm sàng nghiên cứu trong khi hầu hết bác sĩ hiện tại đều chỉ dừng lại đọc và nghiên cứu phát đồ có sẵn áp vào bệnh nhân dẫn đến tỷ lệ thành công kém đi kèm tiến triển bệnh nhanh hơn một khi thuốc không đáp ứng (cái chết đến nhanh hơn so với không điều trị 2-3 lần). Số ca khó áp dụng liệu pháp miễn dịch thành công ở trong nước rất ít, nhưng hiện là phong trào. Trong khi các bác sĩ nước ngoài rất dè chừng cân nhắc kĩ lưỡng nên 100% bệnh nhân MANAM dùng là đáp ứng. Đó là cả một nghệ thuật riêng!