Ung thư phổi (hình mũi tên) phát triển chậm trước khi bệnh nhân dùng thuốc điều trị miễn dịch, như đã thấy trong các hình ảnh cách nhau 7 tuần (trái và giữa). Ba tuần sau khi điều trị, nó đã phình to.
Các loại thuốc mới giải phóng hệ thống miễn dịch đối với bênh ung thư có thể gây ra tác dụng ngược, thúc đẩy sự phát triển của khối u.
Người phụ nữ 65 tuổi mắc một loại ung thư nội mạc tử cung hiếm gặp đã di căn sang gan và dự kiến sẽ gây tử vong, tuy nhiên bà vẫn cảm thấy đủ khỏe để làm việc và bơi lội. Như một tia hy vọng cuối cùng, các bác sĩ đã cho bà thử một loại Thuốc kích thích miễn dịch, loại thuốc từng có kết quả kỳ diệu ở một số bệnh nhân bị ung thư tiến triển. Nhưng 3 tuần sau khi bắt đầu dùng thuốc, khối u gan của người phụ nữ đã phát triển và bụng cô sưng lên với khối u to như quả cam. “Cô ấy phát nổ” với các khối u, Razelle Kurzrock - một bác sĩ chuyên khoa ung thư tại Đại học California, San Diego (UCSD), những người đã điều trị cho người phụ nữ: "Dù sao cô ấy cũng sẽ chết, nhưng không may là chúng đã làm cho cô ấy chết nhanh hơn". Bệnh nhân là một trong những trường hợp ung thư tiến triển nhanh, điều đó chỉ ra mặt trái của cái gọi là Chất ức chế trạm kiểm soát. Những loại thuốc kháng thể này góp phần làm thuyên giảm bệnh của những bệnh nhân mắc ung thư tiến triển trong nhiều năm bằng cách ngăn chặn các thụ thể nuôi dưỡng khối u PD-L1, từ việc ức chế tế bào T bởi việc kích hoạt PD-1, một trong những protein bề mặt của tế bào ung thư. Nhưng chỉ có khoảng 20% bệnh nhân đáp ứng lâu dài với thuốc, và Kurzrock và các bác sĩ ung thư khác ở Hoa Kỳ và Châu Âu cảnh báo rằng trong 1 vài trường hợp, chúng có thể kích thích sự phát triển của khối u.
Kurzrock lưu ý một manh mối ở bệnh nhân bị tăng sinh: Hầu hết đều có đột biến ở EGFR hoặc bản sao thêm của MDM2 hoặc MDM4, tất cả đều được biết đến như gene gây ung thư. Mặc dù chỉ có một số nhóm nghiên cứu khác đã xác nhận những phát hiện này, các nhà khoa học làm việc với Kurzrock đang sử dụng các dòng tế bào ung thư và mô hình chuột có sự thay đổi trong các gen này để xem liệu điều trị bằng chất ức chế điểm kiểm tra bằng cách nào đó có kích hoạt giải phóng các phân tử thúc đẩy tăng trưởng không?
Garassino và đồng nghiệp nghi ngờ vai trò chính của các tế bào miễn dịch gọi là đại thực bào, thường được tìm thấy trong và xung quanh các khối u và có thể ngăn chặn các phản ứng miễn dịch chống ung thư. Trong số 187 bệnh nhân mắc bệnh ung thư phổi, tất cả 39 người dường như tăng sản khi họ dùng thuốc chống PD-1 có số lượng đại thực bào đặc biệt cao trong mô khối u tiền xử lý, nhóm của cô ấy đã báo cáo trực tuyến vào tháng 9 năm 2018 trong Nghiên cứu ung thư lâm sàng. Nhóm của Garassino cũng đưa các tế bào ung thư phổi hoặc các khối u từ một trong số 39 bệnh nhân đó vào chuột thí nghiệm thiếu tế bào T, sau đó điều trị các loài gặm nhấm này bằng thuốc chống PD-1. Các khối u của chúng phát triển nhanh hơn ở những con chuột không dùng thuốc, và như ở bệnh nhân, bị tràn ngập đại thực bào, cho thấy chất ức chế trạm kiểm soát đã chuyển các tế bào sang chế độ ức chế miễn dịch có lợi cho các khối u.
Mặc dù được tích lũy bằng các bài báo và những nghiên cứu không chính thống về sự phát triển vũ bão của những khối u như vậy, một số nhà nghiên cứu ung thư tự hỏi “Liệu đó có phải chỉ là ảo giác - liệu khối u của bệnh nhân đã phát triển nhanh trước khi điều trị bằng thuốc ức chế trạm kiểm soát hay không?", “Chúng tôi chia làm 2 nhóm tin và không tin” bác sĩ chuyên khoa ung thư Marina Garassino của Istituto Nazionale dei Tumori ở Milan, Ý - người nằm trong số những người tập hợp để thảo luận về vấn đề này vào tuần tới tại Atlanta trong cuộc họp thường niên của Hiệp hội Nghiên cứu Ung thư Hoa Kỳ (AACR). Tại một buổi hội thảo được tổ chức bởi Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ và Viện Ung thư Quốc gia (NCI), các nhà nghiên cứu sẽ cố gắng tìm hiểu xem việc tiến triển như vũ bão là có thật hay không và nếu có, làm thế nào để xác định bệnh nhân nào không nên dùng các loại thuốc ngày càng phổ biến này.
Mối lo ngại xuất hiện lần đầu tiên vào cuối năm 2016 khi các nhà nghiên cứu tại Viện Gustave Roussy ở Paris đưa ra thuật ngữ siêu năng lực để mô tả 12 trong số 131 bệnh nhân ung thư có tốc độ tăng trưởng khối u tăng gấp đôi trong 3 tháng điều trị kháng thể PD-1. Tháng 3/2017 Kurzrock and Shumei Kato (Đại học California San diago) đã báo cáo những phát hiện tương tự đối với 6 trong 155 bệnh nhân. Kể từ đó, ít nhất 6 nhóm đã báo cáo bằng chứng về chất ức chế trạm kiểm soát đã kích hoạt sự tăng sinh, với tỷ lệ từ 7% đối với nhiều loại ung thư khác nhau đến 29% đối với khối u ở đầu và cổ.
Nhiều nhà nghiên cứu ung thư nhận định rằng sự tăng trưởng nhanh chóng này có thể là quá trình tự nhiên của bệnh nhân. Elad Sharon - một bác sĩ chuyên khoa ung thư đến từ cơ sở nghiên cứu thuốc của NCI tại Bethesda, Maryland cho biết: "Bất kì ai điều trị cho bệnh nhân ung thư, đặc biệt là những thể ung thư phức tạp, đều xảy ra tình huống khiến bệnh ngày càng nặng hơn". Tại cuộc họp AACR, các tham luận viên sẽ tìm ra tiêu chuẩn thống nhất để xác định thực hư của vấn đề này. Một lý do khác cho sự hoài nghi là chưa ai tìm thấy lời giải thích sinh học về việc làm thế nào các loại thuốc chống PD-1 có thể thúc đẩy sự phát triển của khối u. “Là một nhà khoa học, chúng tôi cần biết cơ chế hoạt động của thuốc miễn dịch này” - Kurzrock nói.
Tuy nhiên, không có minh chứng nào có thể đưa ra được một cơ chế, Jean-Charles Soria - đồng tác giả của siêu ấn phẩm phát hành năm 2016 hiện đang ở AstraZeneca, nơi khám phá ra chất ức chế PD-L1. "Chúng tôi đang nghiên cứu các cơ sở lâm sàng và các biến số sinh học có thể cho phép chúng tôi xác định các bệnh nhân có thể gặp phải tình trạng tăng sinh” để phân biệt họ với những trường hợp không hiệu quả vì các lý do khác - Ông nói.
Nếu các nhà nghiên cứu có thể xác định các thay đổi di truyền hoặc các dấu ấn sinh học khác báo hiệu nguy cơ tăng sinh cao, bệnh nhân có kết quả xét nghiệm dương tính với các dấu hiệu đó có thể được khuyên nên tránh các chất ức chế PD-1 ngay từ đầu. Đó là ứng dụng thực tế của Kurzrock với các bệnh nhân của mình khi khối u của họ mang them gen MDM2. "Chúng tôi thích ở trong một tình huống xảy ra các vấn đề như vậy để chúng tôi có thể xác định những rủi ro dựa sinh thiết ban đầu là gì và sau đó xem xét các phương pháp điều trị thay thế", Sharon nói. Tuy nhiên, trước tiên, lĩnh vực ung thư cần thống nhất về sự tăng sinh do thuốc gây ra trong các khối u thực sự có thật hay không.
